К ЮБИЛЕЮ НАШИХ КОЛЛЕГ

Abstract

FEATURES OF REACTION OF SYSTEM OF BLOOD TO HYPOKINETIC STRESS AND MODERN REPRESENTATIONS ABOUT IMMUNITY-NEURO-
ENDOCRINE INTERACTIONS AND "CYCLE OXIDE OF NITROGEN"

J.G. Kamskova, Ph. D., lecturer

Chelyabinsk state pedagogical university, Chelyabinsk

Key words: hypokinesy, system of blood, cytokines, fibers of thermal shock.

The reduction of motor activity is connected to automation and mechanization in almost all kinds of the activity of a human now. The consequences of an inactive way of life of a human are: the hypodynamy, the chronic stress, various diseases of adaptation. According to modern representations, the changes in the system of blood typical for the stress-reaction are observed at various stages of hypokinesy.

This article is devoted to the research of the mechanisms of the negative influence of the hypokinesy on an organism.

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ГИПОКИНЕТИЧЕСКОМ СТРЕССЕ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНО-НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ И "ЦИКЛЕ ОКИСИ АЗОТА"

Кандидат биологических наук, доцент Ю.Г. Камскова
Челябинский государственный педагогический университет, Челябинск

Ключевые слова: гипокинезия, система крови, цитокины, белки теплового шока.

Снижение двигательной активности в настоящее время связано с автоматизацией и механизацией почти всех видов деятельности человека. Следствиями малоподвижного образа жизни человека являются гиподинамия, хронический стресс, различные болезни адаптации. Согласно современным представлениям на различных этапах гипокинезии в системе крови наблюдаются изменения, типичные для стресс-реакции [8]. В частности, продолжительная гипокинезия (ГК) характеризуется наличием в периферической крови нейтрофилеза, моноцитоза, лимфопении и эозинопении [16]. Развитие нейтрофильного лейкоцитоза связано главным образом с увеличенным поступлением в циркуляцию костномозговых нейтрофилов, рекрутирование которых может потенцироваться глюкокортикоидами и катехоламинами [3, 5]. Как показали наши исследования, на некоторых стадиях длительной гипокинезии нейтрофилез может отсутствовать, но в селезенке количество нейтрофилов при этом увеличивается более чем в три раза [6]. Последнее свидетельствует о вовлечении этой категории лейкоцитарных клеток в маргинальный пул. Вместе с тем увеличение уровня нейтрофилов в селезенке сочеталось с гипоплазией органа. Одновременно при 30-суточной ГК наблюдалась инволюция тимуса [6, 15]. Отмеченная в динамике длительной гипокинезии гипоплазия лимфоидных органов также является глюкокортикоидзависимой [28]. Согласно данным литературы, характерная для гипокинетического и иммобилизационного стрессов эозинопения является АКТГ-зависимым процессом и связана с выходом этих клеток из крови в соединительную ткань [3, 18]. В условиях ГК активации мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитарного звена системы иммунобиологического надзора противодействуют основные медиаторы стресс-реализующих систем - катехоламины и глюкокортикоиды, содержание которых поддерживается на повышенном уровне в течение длительного времени [12]. В настоящее время имеются данные об угнетении при продолжительной ГК различных звеньев иммунитета [7]. Тем не менее в ответ на дополнительную антигенную нагрузку при 120-дневной гипокинезии в печени наблюдались диффузно-очаговая лимфоцитарная инфильтрация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов [14]. Последнее обстоятельство можно расценивать как одно из проявлений иммуновоспалительных процессов [12]. Необходимо отметить, что для гипокинетического синдрома характерна повышенная чувствительность к воспалительным агентам [7, 8]. Аналогичная ситуация наблюдалась и на другой модели ограничения двигательной активности - ежедневной одночасовой иммобилизации [18]. В условиях периодического иммобилизационного стресса развитие иммуновоспалительных процессов в печени связано со снижением глюкокортикоид-реактивности лимфоидных клеток. Известно, что такие цитокины, как Ил-1 и ФНОa, могут потенцировать повышение устойчивости лимфоцитарной ткани к гипоплазирующему действию глюкокортикоидов [9]. По-видимому, цитокины также опосредуют стимулирующее действие глюкокортикоидов на развитие "лимфоидного пика" в костном мозге [19]. Представляется вполне обоснованной точка зрения о том, что характерная для стрессорной реакции инволюция вилочковой железы связана не только с глюкокортикоидзависимым цитолизом Т-лимфоцитов. Помимо этого глюкокортикоиды потенцируют миграцию тимоцитов в лимфоузлы и в костный мозг [18, 19]. Согласно нашим исследованиям при 30-суточной гипокинезии зарегистрирован "лимфоидный пик" в костном мозге [6]. В нем Т-лимфоциты вступают в кооперацию с такими элементами гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ), как макрофаги и стромальные механоциты. В итоге происходит усиление продукции различных цитокинов, обладающих гемопоэтической активностью (Ил-1, Ил-3, ГМ-КСФ и т.д.),что и обуславливает активацию гемопоэза [19]. Необходимо отметить отсутствие взаимосвязей между увеличением количества лимфоидных клеток и активацией лимфопоэза в органе. Согласно литературным данным экспериментальная гипокинезия сопровождается угнетением лимфопоэза при одновременном усилении эритропоэза с 15 до 30 суток [15], что хорошо согласуется с представлениями о реципрокной регуляции этих ростков гемопоэза [4]. Важно подчеркнуть, что в динамике гипокинезии максимальный прирост эритробластов и базофильных нормобластов наблюдался с 15 до 30 суток, а после 60 суток количество молодых эритроидных клеток уменьшилось ниже контрольного уровня [15]. Интересно отметить определенную синхронизацию между приростом коммитированных клеток эритроидного ряда и активацией симпато-адреналовой системы (САС) при 30-суточной гипокинезии [8, 15, 28]. На протяжении последних 20 лет убедительно продемонстрирована активная роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза [3]. Прежде всего это касается перераспределения лимфоцитов между лимфоидными органами, циркулирующей кровью и костным мозгом. В частности, снижение уровня спленокариоцитов потенцируется через a-адренорецепторы [24]. Блокада адренорецепторов полностью устраняет развитие "лимфоидного пика" в костном мозге после завершения стрессорного воздействия. По-видимому, перечисленные эффекты реализуются на основе тесных анатомических связей между вегетативной нервной системой и иммунными кроветворными органами. Интересно отметить, что симпатические волокна непосредственно контактируют с Т-клетками, образуя нервно-лимфатические синапсы [29]. Несмотря на отсутствие прямых контактов с Б-лимфоцитами последние характеризуются высокой чувствительностью к факторам вегетативной нервной системы. Это обстоятельство связано со способностью нейромедиаторов проникать из синаптической щели в межклеточную жидкость и становиться дистантными раздражителями [9].

К сожалению, большинство гематологических исследований в условиях гипокинезии ограничивается представлениями о системе крови как о мишени для стрессорных гормонов и нейромедиаторов. Однако не учитывается способность секреторных продуктов гематогенного происхождения регулировать активность нейроэндокринных механизмов стресса. При этом в соответствии с общепринятой точкой зрения нервная система играет ведущую роль в восприятии стрессорных сигналов из окружающей среды, а эндокринная система программирует стрессорную реакцию в ответ на разнообразные нарушения гомеостаза [32]. Между тем в настоящее время в нейроиммунологии сформировались представления об иммунной системе как о "сенсорном аппарате", воспринимающем те стрессорные раздражители, которые нераспознаваемы для нервной системы. Эта точка зрения наиболее четко отражена в концепции J. Blalock о "когнитивных" и о "некогнитивных" стрессорах [20]. К первой категории стрессорных ирритантов относятся все экстремальные раздражители, провоцирующие тем или иным способом развитие "эмоционального стресса". Напротив, "некогнитивные" факторы первично взаимодействуют с иммунокомпетентными клетками через цитокины, которые являются секреторными продуктами фагоцитарных и лимфоцитарных клеток. Важно подчеркнуть, что, будучи медиаторами межклеточной кооперации, обеспечивающей формирование иммунного ответа, интерлейкины (Ил) выступают в качестве паракринных факторов и, следовательно, являются локальными иммунорегуляторами. Вместе с тем такие цитокины, как Ил-1, Ил-2, Ил-3, Ил-6, а также фактор некроза опухолей (ФНО), попадая в системный кровоток, обладают дистантными эффектами, и поэтому их называют "эндокринными цитокинами" [25, 33]. Существенно, что системное действие данной категории цитокинов в первую очередь затрагивает нервную систему с последующей активацией ГГАС [35]. Исходя из изложенного лейкоцитарные клетки можно рассматривать в качестве "диффузной эндокринной системы" [2, 12]. Согласно современным данным Ил-1, Ил-2, Ил-3 и ФНОa проникают в ЦНС вследствие увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера [23]. Помимо этого поступление цитокинов из циркуляции в головной мозг может проходить через фенестрированный эндотелий [22].

Ключевым цитокином, стимулирующим ГГАС, считается Ил-1 [33]. Основным путем Ил-1-зависимой индукции стресса является активация синтеза и секреции кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) из нервных терминалей [22, 25, 33]. Существует несколько механизмов, опосредующих регуляторные эффекты Ил-1 на гипоталамическом уровне. Во-первых, Ил-1 увеличивает экспрессию гена c-fos, что сопровождается усилением синтеза "ранних факторов транскрипции" [30]. Вследствие этого, во-первых, увеличивается интенсивность транскрипции и РНК-KPФ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [21]. Во-вторых, Ил-1-зависимая медиация синтеза КРФ опосредуется простагландинами группы Е [27]. Последнее обстоятельство имеет непосредственное отношение к реализации пирогенного эффекта не только данного цитокина, но и Ил-6 и ФНОa. В-третьих, модулирующее влияние Ил-1 на ГГАС реализуется путем регуляции продукции NO. Это связано с взаимодействием Ил-1a с Ил-1 RJ-рецептором с последующей индукцией NO-синтазы в переваскулярных областях гипоталамуса. В связи с этим нельзя не упомянуть о существовании NO-зависимых механизмов активации ключевого фермента синтеза простагландинов -циклооксигеназы [30]. Через активацию NO-ергических нейронов с последующим усилением образования простагландинов секрецию КРФ стимулируют также Ил-2, Ил-6, ФНО и ИНФ. В отличие от остальных эндокринных цитокинов Ил-2 усиливает продукцию NO за счет активации холинэргической системы ЦНС [26]. В-четвертых, к усилению продукции КРФ имеет непосредственное отношение способность Ил-1 активировать норадренергические проекции паравентрикулярного ядра гипоталамуса [29]. Необходимо отметить, что через Ил-1-зависимую стимуляцию аргинин-вазопрессина реализуется феномен гиперчувствительности ГГАС к повторному введению цитокина [26]. Активирующее влияние эндокринных цитокинов на ГГАС реализуется не только на гипоталамическом, но и на гипофизарно -надпочечниковом уровне. Так, Ил-1, Ил-2, Ил-6 усиливают синтез проопиомеланокортина в переднем гипофизе, который, как известно, является предшественником не только АКТГ, но и опиоидных пептидов [34, 31]. Кроме того, Ил-1 может усиливать секрецию глюкокортикоидов, непосредственно воздействуя на надпочечники через катехоламинозависимый механизм [35]. Так, в присутствии a-адреноблокатора фентоламина отмечалось Ил-1-зависимое усиление синтеза кортикостероидов. Для Ил-1 также характерна способность стимулировать секрецию адреналина мозговым слоем надпочечников [34]. На основании вышеизложенных фактов вполне оправданны представления о существовании макрофагально -лимфоцитарно-гипоталамо-гипофизарной стресс-реализующей системы [2]. Более того, в представленной иммунно-нейро-эндокринной оси прослеживаются регуляторные механизмы, работающие по принципу отрицательной обратной связи. Так, глюкокортикоидные гормоны обладают способностью угнетать экспрессию цитокиновых генов (Ил-1; ФНО) в макрофагах, тем самым ограничивать участие лейкоцитарных клеток в активации ГГАС [9, 33]. Таким образом, современные представления о механизмах индукции стресс-реакции помимо нервной и эндокринной составляющих рассматривают еще и гематологическую компоненту в качестве узлового звена в формировании гормонально-метаболического статуса организма при экстремальных воздействиях и как генерализованной реакции гематологического стресс-синдрома (ГСС) системы крови (СК) [1].

В настоящее время исследования СК посвящены изучению путей активации ГСС цитокинами, действия которых часто бывают реципрокны друг другу. Так, Ил-1 не только вызывает активацию ГГАС, но и снижает чувствительность к глюкокортикоидам в тканях-мишенях [9]. Помимо этого Ил-1 и ФНО снижают плотность b1-адренорецепторов при одновременной активации экспрессии b2-адренорецепторов. Интересно отметить, что аналогичные сдвиги b-адренореактивности наблюдались на начальных этапах повторного воздействия одночасовой иммобилизацией [18]. Кроме того, для Ил-1, ФНОa и нейтрофилокина характерна способность усиливать активность церебральной МАО [4] и, наконец, секреторный продукт активированных нейтрофилов - нейтрофилокин - помимо снижения глюкокортикоид -реактивности и адренореактивности также ограничивает выраженность стрессорной инволюции тимуса и ульцерогенеза [2]. Таким образом, ГСС одновременно является фактором активации ГГАС и механизмом ограничения нейроэндокринных эффектов стресса на периферии. Важно подчеркнуть, что стресс-лимитирующие эффекты медиаторами ГСС могут осуществляться непосредственно - путем взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами и адренорецепторами и опосредованно - путем усиления продукции NO [30]. Известно, что такие представители семейства монокинов, как Ил-1, ФНОa и Ил-6, активируют индуцибельную NO-синтазу, вследствие чего и происходит усиленная продукция NO. В настоящее время проблема NO закономерно привлекает к себе внимание широкого круга специалистов. С начала 90 гг. изучение адаптогенных эффектов NO является одним из наиболее приоритетных направлений, развиваемых школой Ф.3. Меерсона [13]. Прежде всего это связано со значением NO в координированной активации стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и в сопряжении между собой нейрогуморальной и внутриклеточной линий антистрессорной защиты [10].

Вместе с тем имеются и дизадаптивные последствия повышенной продукции окиси азота, в большинстве своем связанные с его участием в индукции оксидативного стресса и нарушением функционирования внутриклеточных Са-транспортных систем [17]. Так, дизадаптивный характер осуществляемого эритроцитами депонирования окиси азота может вызвать дисрегуляторные расстройства и на клеточном уровне. По- видимому, в первую очередь это отразится на внутриклеточном кальциевом гомеостазе. Кроме того, имеются данные о противострессорных защитных действиях NO. Так, при адаптации к стрессорному воздействию и к гипоксии, а также в условиях повышенной физической активности накопление некоторых белков теплового шока (HSP-70) коррелирует со степенью активации синтеза NO. Введение экспериментальным животным ингибитора NO-синтазы (L-NNA) снижало вызванное тепловым шоком накопление HSP-70. Полученные группой И.Ю. Малышева результаты позволяют рассматривать окись азота в качестве одного из индукторов феномена адаптационной стабилизации структур. Данный феномен проявляется в приобретенной устойчивости различных субклеточных структур к действию повреждающих факторов [13].

В настоящее время еще недостаточно ясны условия, при которых защитные эффекты NO переходят в повреждающие. Недавно были получены данные о том, что трансформация физиологических эффектов NO в патофизиологические зависит от его взаимодействия с металлами с переменной валентностью, с тиолами и супероксидным радикалом. Так, связываясь с супероксидным радикалом, NO образует пероксинитрит, что приводит к повреждению клеточной ДНК и РНК, дезаминированию пуриновых и пиримидиновых оснований с последующей фрагментацией нуклеиновых кислот [16]. А это, в свою очередь, вызывает НАДФ-зависимое АДФ-рибозилирование ядерных белков - гистонов [17]. Такие ферментативные реакции происходят весьма интенсивно, и при этом наблюдается потеря клетками АТФ и НАДФ-Н. Пероксинитрит окисляет также клеточные липиды и белки. Таким образом, участие клеток крови в регуляции нейроэндокринных механизмов стресса не ограничивается секреторным потенциалом лейкоцитов, поскольку в реализацию ГСС наряду с ними также могут быть вовлечены и эритроциты. Благодаря NO-депонирующей и нитритредуктазной активности гемоглобина система эритрон может существенно модулировать активность звеньев ГГАС и САС и влиять на характер как адаптивных, так и дизадаптивных последствий стрессорного воздействия. В целом анализ современных данных о механизмах развития ГСС с учетом представления о "цикле окиси азота" позволяет рассматривать систему крови как важное регуляторное звено стресса, определяющее вместе с ГГАС и САС вегетативный и метаболический статусы организма при различных экстремальных воздействиях. Не исключено, что это имеет непосредственное отношение и к гипокинетическому стрессу и может послужить перспективным направлением и для дальнейших исследований.

Литература

1. Васильев Н.В., Захаров Ю.М., Коляда Т.И. Система крови и неспецифическая резистентность в экстремальных климатических условиях. - Новосибирск: ВО Наука, 1992. - 257 с.

2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л. и др. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма. Челябинск, 1998.

3. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. - Томск: изд-во Томского университета, 1997. - 217 с.

4. Громыхина Н.Ю., Козлов В.А. // Иммунология. 1997, № 3, с. 17 - 21.

5. Дыгай А.М., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. - Томск: изд-во Томского университета, 1992. - 275 с.

6. Камскова Ю.Г., Рассохин А.Г., Цейликман В.Э. и др. Изменения в системе крови при длительной гипокинезии //Вестник ЧГПУ. 2000. Серия 9. № 1, с. 90 - 93.

7. Коваленко Е.А. //Материалы II Рос. конг. по патофизиол. М., 9-12 октября 2000 г., с. 335.

8. Коваленко Е.А., Гуровский Н.Н. Гипокинезия. М., 1980.

9. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем // Иммунофизиология. - СПб.: Наука, 1993, с. 7 - 9.

10. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Микоян В.Д. и др. //Тезисы докладов I Российского конгресса по патофизиологии "Патология органов и систем. Типовые патологические процессы". 1996. - М.: РГМУ, с. 213.

11. Марков Х.М. //Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27, № 4, с. 30 - 44.

12. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина, 1991. - 270 с.

13. Меерсон Ф.З. Концепция долговременной адаптации. - М.: Дело, 1993. - 137 с.

14. Навасадрян Г.А. //Материалы II Рос. конг. по патофизиол. М., 9-12 октября 2000 г., с. 351.

15. Павлова В.И., Попкова М.А., Локтионова И.В. Влияние гипокинезии на гранулоцитопоэз //Тезисы конференции "Наука, культура и образование России накануне третьего тысячелетия". - Челябинск: ЧГПУ, 1997, с. 69.

16. Реутов В.П. // II Российский конгресс по патофизиологии. М., 2000, с.199.

17. Уразаев А.Х., Зефиров А.Л. //Успехи физиол. наук. 1995.

18. Цейликман В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: Автореф. докт. дис. М., 1998.

19. Шахов В.П. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации дифференцировки клеток-предшественников миелопоэза при стрессе: Автореф. докт. дис. Томск, 1990. - 27 с.

20. Blalock J.E. // Physiol. Rev. - 1989. - Vol. 69. - P. 1 - 32.

21. Dantzer R. // Eur. Cytokine Network. - 1994. - Vol 5, N 3. - P. 95-99.

22. De Souza E. // New York: New York Academy of Sciences, 19. - P. 28 - 35.

23. Falaschi P., Martocchia A., Proietti A., Pastore R. et al. // Neuroimmunomodulation. The state of the art. - New York: New York Academy of Sciences, 1994. - P. 223-233.

24. Felten D.L., Overhage J.M., Felten S.Y., Schmedtje J.F. // Brain. Res. Bull. - 1994. - Vol. 19. - P. 693-699.

25. Harbuz M.S., Stepanou R.A., Knight A.J. et al. // Brain. Behav. - 1994. - Vol. 134. - P. 307. - 311.

26. Kam J.C., Szefler S.J., Surs W., Sher E.R. et al. // J. Immunol. - 1993. - Vol. 151. - P. 3460-3466.

27. Katsnura G., Gottschall P.E., Dahl R.R., Arimura A. // Endocrinology. - 1989. - Vol. 124, N 6. - P. 3125 - 3128.

28. Kvetnansky R., Pacak K., Fukuhara K., Viskupic E. et al. // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 131-158.

29. Madden K.S., Felten D.L. // Physiological Reviews. - 1995. - Vol. 75, N 1. - P. 77- 106.

30. McCarthy D.O., Kluger M.G., Vander A.J. //Am. J. Clin. Nutrition. - Vol. 42. - P1179 - 1182.

31. Minami M., Kuraishi Y., Yamaguchi T., Nakai S. // Neurosci. Lett. - 1991. - Vol. 123. - P. 254-256.

32. O'Connel N.A., Kumar A. // Chatzipantely K. Endocrinology. - 1994. - Vol. 135, N 1. - P. 460-487.

33. Sternberg E.M., Licinio J. //Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Science, 1995. - P. 364-371.

34. Stratakis C.A., Chrousos G.P. //Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Science, 1995. - P.1-18.

35. Yangihara N., Minami K., Shirata F. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - N 1. - P. 81-87.

 Home На главную   Library В библиотеку   Forum Обсудить в форуме  up

При любом использовании данного материала ссылка на журнал обязательна!